Seit 1912 verband ihn eine enge Freundschaft mit Wassily Kandinsky, mit dem er zusammen sich an den Ausstellungen des „Blaue Reiters“ beteiligte. Entscheidend für seine traumhaften, versponnenen und zum Teil magisch-verspielten Arbeiten sind nicht nur die französischen Künstler von Cézanne bis Picasso, sondern auch seine Reisen in ferne Länder wie zum Beispiel seine Tunesienreise 1914 zusammen mit August Macke und Louis Moilliet. Danach begann er die Malerei in ihrer ganzen Farbvielfalt und –nuancierung für sich zu entdecken. 1920 wurde er an das Bauhaus in Weimar (ab 1925 in Dessau) berufen, wo er bis 1931 lehrte. Ebenso prägend für ihn waren seine Ägyptenreise 1929 und die Machtübernahme der Nationalsozialisten 1933, die ihn als „entarteten Künstler“ und „politisch unzuverlässig“ fristlos aus seinem Amt entließen, woraufhin er nach Bern zurückkehrte. Er starb 1940 in Muralto.

Sein Œuvre besticht durch seine Eigenartigkeit und Vielfalt; so lassen sich Werke von ihm sowohl dem Expressionismus und Konstruktivismus als auch dem Kubismus und Surrealismus zuordnen. Das entscheidende Motiv für Klees Arbeiten sind dabei die unsichtbaren Dinge des Lebens, die er in seiner Kunst sichtbar werden lässt, wie er in seinem berühmten Zitat erklärt: „Kunst gibt nicht das Sichtbare wieder, sondern Kunst macht sichtbar,“ (1919 in „Schöpferische Konfession“). Seine Zeichnungen, Grafiken und Gemälde sind in den größten und bekanntesten Museen weltweit zu sehen. Seit 2005 gibt es in Bern das Paul Klee Zentrum, das sich ausschließlich mit dem umfangreichen Schaffen des Künstlers befasst.