Seine Arbeitsweise und sein Stil wechseln mehrfach über die Jahrzehnte. Sind seine Gemälde bis in die 1970er Jahre noch von den plakativen Ausdrucksmitteln der Pop Art bestimmt, entstehen in der Folge gestisch-expressive Kompositionen, die vor allem die Natur als vorherrschendes Thema haben. Das Gegenständliche kehrt sich zunehmend ins Abstrakte.

In den 1970er und 1980er Jahren lehrt er an der Staatlichen Akademie der Bildenden Künste Karlsruhe. Seine Werke werden 1976 und 1980 auf der Biennale in Venedig, sowie auf der documenta 7 gezeigt. Zu Beginn der 1980er Jahre wendet sich Kirkeby von der Malerei ab und hin zu einer intensiven Auseinandersetzung mit Bronzeplastiken. Während der 1990er Jahre lehrt Kirkeby als Professor an der Städelschule in Frankfurt am Main. Das Louisiana Museum of Modern Art widmet ihm 2008 eine erste Retrospektive, die Tate Modern in London und das Museum Kunstpalast in Düsseldorf schließen sich im Jahr 2009 an.